✍️ 제이앤피메디 박상미 전무
글로벌 제네릭 의약품 시장 진출을 목표로 하는 국내 제약·바이오 기업들에게 미국 시장의 규제 변화는 가장 중요한 이정표입니다. 미국 FDA는 2026년 5월, 제네릭 의약품 허가의 핵심 요건인 「약식 신약 신청(ANDA) 제출 의약품에 대한 약동학적(PK) 평가변수 이용 생물학적 동등성(BE) 연구」 최종 산업 지침(Guidance for Industry)을 발표했습니다.
본 지침은 지난 2021년 8월에 발표된 초안을 최종 확정한 것으로, 미국 FD&C Act 및 FDA 규정에서 정한 생물학적 동등성 요건을 충족하기 위한 구체적인 방법론을 제시합니다. 경구용 즉시방출형 및 방출조절형 제제뿐만 아니라, 전신 흡수가 수반되는 일부 비경구 투여 제제(경피 흡수제, 특정 직장경피 흡수제, 특정 직장 및 코 흡수제 등)까지 포괄하고 있습니다.
(출처 = Gemini 생성 이미지)
1. 생물학적 동등성(BE) 확립의 기본 원칙과 임상 설계
FDA는 의약품의 흡수 속도와 정도를 평가하기 위해 생체 시료(전혈, 혈장, 혈청) 내 약동학적(PK) 평가변수인 Cmax와 AUC를 핵심 지표로 설정하고 있습니다. 만약 혈액 내 연속적인 측정이 불가능한 특수한 경우에 한하여 뇨 배설량 측정을 대안으로 인정합니다.
이번 지침에서 강조하는 임상 연구 설계의 핵심 권고사항은 다음과 같습니다.
실패한 연구 데이터 제출 의무: ANDA 신청자는 허가 신청 제형과 동일한 포뮬레이션으로 수행된 모든 BE 연구 결과를 제출해야 합니다. 여기에는 예비 연구(Pilot Studies)뿐만 아니라 실패한 연구(Failed Studies)도 포함되며, 실패 원인에 대한 명확한 사유를 함께 제출해야 합니다.
표준 연구 설계 및 대상자 선정: 기본적으로 단회 투여-비반복 교차 설계(Single-Dose, Nonreplicate Crossover), 단회 투여-평행 설계(Parallel), 또는 단회 투여-반복 교차 설계(Replicate Crossover)를 권장합니다. 임상시험은 원칙적으로 18세 이상의 건강한 성인(BMI 18.5 - 30.0 kg/m^2)을 대상으로 시장에 출시될 가장 높은 함량(Highest Strength)으로 수행되어야 합니다.
고변동성 약물 및 좁은 치료역 약물(NTI): 내인성 혹은 외인성 이유로 피험자 내 변동성이 30% 이상인 고변동성 약물은 partial 또는 fully replicate 교차 설계를 통해 피험자 수를 최적화할 수 있습니다. 반면, 치명적인 부작용 위험이 있는 좁은 치료역 약물(NTI Drugs)의 경우, 반드시 4-주기 완전 반복 교차 설계(4-way, Fully Replicated Crossover Design)를 사용하여 시험약과 대조약의 피험자 내 변동성까지 엄격하게 비교 평가해야 합니다.
(출처 = Gemini 생성 이미지)
2. 약동학적(PK) 평가 지표의 세부 기준
약물이 체내에 흡수되는 속도(Rate)와 정도(Extent)를 평가하는 지표가 제형별로 더욱 명확하게 구분되었습니다.
흡수 속도 평가: 즉시방출형과 방출조절형 모두 보간법 없이 직접 관찰된 Cmax를 사용합니다. 임상적 의미에 따라 Tmax의 차이도 함께 평가되어야 하며, 초기 효과 발현이 중요한 약물은 부분 AUC(pAUC)를 추가 지표로 활용할 것을 권고합니다.
즉시방출성 제품(IR): 흡수 정도를 평가하기 위해 투여 시간부터 최종 측정 가능 시점 t까지의 음영 면적인 AUC 0-t를 평가지표로 삼습니다. 반감기가 긴 약물(24시간 이상)의 경우, 임상적 편의를 위해 72시간으로 절단된 AUC(AUC 0-72 hr)를 활용할 수 있습니다.
방출조절성 제품(MR): 지속방출(ER) 및 지연방출(DR) 제제는 총 노출량을 확인해야 하므로, AUC 0-t와 무한대까지의 외삽 면적인 AUC {0-inf}를 모두 충족해야 합니다.
3. 공복 및 식후 (Fasting / Fed) 조건의 고도화
음식물 섭취가 약물 흡수에 미치는 영향(Food Effect)은 제네릭 허가의 가장 큰 변수 중 하나입니다.
즉시방출형(IR) 약물의 분류: 음식물 유무에 따라 생체이용률의 변화 위험이 높은 '고위험 의약품(High-risk products)'은 대조약(RLD)의 라벨링과 관계없이 공복 및 식후 시험을 모두 수행해야 합니다. 반면 비고위험 약물은 RLD 가이드라인에 따라 공복 또는 식후 중 하나만 선택적으로 수행할 수 있습니다.
방출조절형(MR) 약물의 의무화: 모든 modified-release 의약품은 예외 없이 공복(Fasting)과 식후(Fed) 조건 모두에서 BE 연구를 수행해야 합니다.
식후 조건의 표준화: 식후 BE 연구 시 제공되는 시험식은 고지방(총 칼로리의 약 50%), 고칼로리(약 $900 - 1000 kcal) 식사여야 하며, 식사 시작 후 30분 정각에 약물을 150~250mL의 물과 함께 투여해야 합니다.
4. 특수 제형 및 복용법에 대한 지침
환자의 복용 편의성을 높인 다양한 차세대 제형에 대한 세부 가이드도 구체화되었습니다.
설포/음료 혼합 복용 (Sprinkle / Beverage): RLD 라벨에 음식을 뿌려 먹거나 특정 음료와 혼합 복용이 명시된 경우, 지침에 따라 사과소스(Applesauce) 등 지정된 매개체에 섞어 BE 연구를 진행해야 합니다.
구강붕해정(ODT) 및 저작정: 구강붕해정의 경우 물 없이 복용하는 조건이 더 엄격한 변별력을 가지므로, 약물 투여 직전 20mL의 물로 입안을 적신 후 물 없이 ODT를 설포하여 흡수 양상을 평가합니다. 저작정 역시 라벨에 따라 씹어서 삼키거나 그대로 삼키는 조건(물 150~250mL 동반)을 차등 적용합니다.
알코올 유도 약물 방출(Dose Dumping) 평가: 방출조절형 제제(MR)의 경우, 알코올 섭취로 인해 약물이 한 번에 쏟아져 나오는 부작용을 방지하기 위해 다양한 농도의 알코올 제제 내 체외 용출 시험(In Vitro Dissolution Testing) 데이터 제출을 의무화했습니다.
5. 실무자들을 위한 데이터 처리 및 분석 주의사항
Vomiting(구토) 데이터 처리: 피험자가 즉시방출성 제품 투여 후 적정 Tmax 중앙값의 2배 이내 시점에 구토를 하거나, 방출조절성 제품의 투여 간격 이내에 구토를 한 경우, 해당 피험자의 데이터는 통계 분석에서 완전히 제외해야 합니다. 다만, 해당 피험자의 혈중 농도 데이터 자체는 보고서에 기재되어야 합니다.
이상치(Outliers) 배제 불가 원칙: 단순히 통계적 수치가 튀는 '아웃라이어'라는 이유만으로 데이터를 임의 삭제할 수 없습니다. 오직 임상 수행 중 프로토콜 위반(약물을 삼키지 않은 것이 확인된 경우 등)이 실시간으로 문서화된 경우에만 삭제가 허용됩니다. 임상시험 재투여(Redosing) 연구를 통한 사후 증명 역시 데이터 삭제 근거로 인정되지 않습니다.
통계적 신뢰구간: 비척도화 평균 BE 분석(Unscaled average BE)의 경우, 대조약 대비 시험약의 기하평균 비율의 90% 신뢰구간이 80.00 - 125.00 % 이내여야 하며, 소수점 둘째 자리까지 반올림하여 계산됩니다.
이번 FDA 최종 지침은 제네릭 및 개량신약 개발 과정에서 발생할 수 있는 규제 불확실성을 최소화하는 데 목적이 있습니다.
국내 제약사들은 향후 미국 ANDA 신청 시, 본 가이드라인의 기준(특히 NTI 약물의 4주기 반복 임상 설계, MR 제제의 알코올 dose dumping 시험, 실패 데이터 포함 의무 등)이 연구 디자인에 엄격하게 반영되어 있는지 초기 단계부터 재점검해야 할 것입니다. 체외 용출 시험(In Vitro)과 PBPK 모델링을 통한 'BE Safe Space' 구축 전략을 선제적으로 도입한다면 미국 규제 기관의 보완요구서한(CRL) 리스크를 대폭 낮출 수 있을 것으로 기대됩니다.
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✍️ 제이앤피메디 박상미 전무
글로벌 제네릭 의약품 시장 진출을 목표로 하는 국내 제약·바이오 기업들에게 미국 시장의 규제 변화는 가장 중요한 이정표입니다. 미국 FDA는 2026년 5월, 제네릭 의약품 허가의 핵심 요건인 「약식 신약 신청(ANDA) 제출 의약품에 대한 약동학적(PK) 평가변수 이용 생물학적 동등성(BE) 연구」 최종 산업 지침(Guidance for Industry)을 발표했습니다.
본 지침은 지난 2021년 8월에 발표된 초안을 최종 확정한 것으로, 미국 FD&C Act 및 FDA 규정에서 정한 생물학적 동등성 요건을 충족하기 위한 구체적인 방법론을 제시합니다. 경구용 즉시방출형 및 방출조절형 제제뿐만 아니라, 전신 흡수가 수반되는 일부 비경구 투여 제제(경피 흡수제, 특정 직장경피 흡수제, 특정 직장 및 코 흡수제 등)까지 포괄하고 있습니다.
(출처 = Gemini 생성 이미지)
1. 생물학적 동등성(BE) 확립의 기본 원칙과 임상 설계
FDA는 의약품의 흡수 속도와 정도를 평가하기 위해 생체 시료(전혈, 혈장, 혈청) 내 약동학적(PK) 평가변수인 Cmax와 AUC를 핵심 지표로 설정하고 있습니다. 만약 혈액 내 연속적인 측정이 불가능한 특수한 경우에 한하여 뇨 배설량 측정을 대안으로 인정합니다.
이번 지침에서 강조하는 임상 연구 설계의 핵심 권고사항은 다음과 같습니다.
실패한 연구 데이터 제출 의무: ANDA 신청자는 허가 신청 제형과 동일한 포뮬레이션으로 수행된 모든 BE 연구 결과를 제출해야 합니다. 여기에는 예비 연구(Pilot Studies)뿐만 아니라 실패한 연구(Failed Studies)도 포함되며, 실패 원인에 대한 명확한 사유를 함께 제출해야 합니다.
표준 연구 설계 및 대상자 선정: 기본적으로 단회 투여-비반복 교차 설계(Single-Dose, Nonreplicate Crossover), 단회 투여-평행 설계(Parallel), 또는 단회 투여-반복 교차 설계(Replicate Crossover)를 권장합니다. 임상시험은 원칙적으로 18세 이상의 건강한 성인(BMI 18.5 - 30.0 kg/m^2)을 대상으로 시장에 출시될 가장 높은 함량(Highest Strength)으로 수행되어야 합니다.
고변동성 약물 및 좁은 치료역 약물(NTI): 내인성 혹은 외인성 이유로 피험자 내 변동성이 30% 이상인 고변동성 약물은 partial 또는 fully replicate 교차 설계를 통해 피험자 수를 최적화할 수 있습니다. 반면, 치명적인 부작용 위험이 있는 좁은 치료역 약물(NTI Drugs)의 경우, 반드시 4-주기 완전 반복 교차 설계(4-way, Fully Replicated Crossover Design)를 사용하여 시험약과 대조약의 피험자 내 변동성까지 엄격하게 비교 평가해야 합니다.
(출처 = Gemini 생성 이미지)
2. 약동학적(PK) 평가 지표의 세부 기준
약물이 체내에 흡수되는 속도(Rate)와 정도(Extent)를 평가하는 지표가 제형별로 더욱 명확하게 구분되었습니다.
흡수 속도 평가: 즉시방출형과 방출조절형 모두 보간법 없이 직접 관찰된 Cmax를 사용합니다. 임상적 의미에 따라 Tmax의 차이도 함께 평가되어야 하며, 초기 효과 발현이 중요한 약물은 부분 AUC(pAUC)를 추가 지표로 활용할 것을 권고합니다.
즉시방출성 제품(IR): 흡수 정도를 평가하기 위해 투여 시간부터 최종 측정 가능 시점 t까지의 음영 면적인 AUC 0-t를 평가지표로 삼습니다. 반감기가 긴 약물(24시간 이상)의 경우, 임상적 편의를 위해 72시간으로 절단된 AUC(AUC 0-72 hr)를 활용할 수 있습니다.
방출조절성 제품(MR): 지속방출(ER) 및 지연방출(DR) 제제는 총 노출량을 확인해야 하므로, AUC 0-t와 무한대까지의 외삽 면적인 AUC {0-inf}를 모두 충족해야 합니다.
3. 공복 및 식후 (Fasting / Fed) 조건의 고도화
음식물 섭취가 약물 흡수에 미치는 영향(Food Effect)은 제네릭 허가의 가장 큰 변수 중 하나입니다.
즉시방출형(IR) 약물의 분류: 음식물 유무에 따라 생체이용률의 변화 위험이 높은 '고위험 의약품(High-risk products)'은 대조약(RLD)의 라벨링과 관계없이 공복 및 식후 시험을 모두 수행해야 합니다. 반면 비고위험 약물은 RLD 가이드라인에 따라 공복 또는 식후 중 하나만 선택적으로 수행할 수 있습니다.
방출조절형(MR) 약물의 의무화: 모든 modified-release 의약품은 예외 없이 공복(Fasting)과 식후(Fed) 조건 모두에서 BE 연구를 수행해야 합니다.
식후 조건의 표준화: 식후 BE 연구 시 제공되는 시험식은 고지방(총 칼로리의 약 50%), 고칼로리(약 $900 - 1000 kcal) 식사여야 하며, 식사 시작 후 30분 정각에 약물을 150~250mL의 물과 함께 투여해야 합니다.
4. 특수 제형 및 복용법에 대한 지침
환자의 복용 편의성을 높인 다양한 차세대 제형에 대한 세부 가이드도 구체화되었습니다.
설포/음료 혼합 복용 (Sprinkle / Beverage): RLD 라벨에 음식을 뿌려 먹거나 특정 음료와 혼합 복용이 명시된 경우, 지침에 따라 사과소스(Applesauce) 등 지정된 매개체에 섞어 BE 연구를 진행해야 합니다.
구강붕해정(ODT) 및 저작정: 구강붕해정의 경우 물 없이 복용하는 조건이 더 엄격한 변별력을 가지므로, 약물 투여 직전 20mL의 물로 입안을 적신 후 물 없이 ODT를 설포하여 흡수 양상을 평가합니다. 저작정 역시 라벨에 따라 씹어서 삼키거나 그대로 삼키는 조건(물 150~250mL 동반)을 차등 적용합니다.
알코올 유도 약물 방출(Dose Dumping) 평가: 방출조절형 제제(MR)의 경우, 알코올 섭취로 인해 약물이 한 번에 쏟아져 나오는 부작용을 방지하기 위해 다양한 농도의 알코올 제제 내 체외 용출 시험(In Vitro Dissolution Testing) 데이터 제출을 의무화했습니다.
5. 실무자들을 위한 데이터 처리 및 분석 주의사항
Vomiting(구토) 데이터 처리: 피험자가 즉시방출성 제품 투여 후 적정 Tmax 중앙값의 2배 이내 시점에 구토를 하거나, 방출조절성 제품의 투여 간격 이내에 구토를 한 경우, 해당 피험자의 데이터는 통계 분석에서 완전히 제외해야 합니다. 다만, 해당 피험자의 혈중 농도 데이터 자체는 보고서에 기재되어야 합니다.
이상치(Outliers) 배제 불가 원칙: 단순히 통계적 수치가 튀는 '아웃라이어'라는 이유만으로 데이터를 임의 삭제할 수 없습니다. 오직 임상 수행 중 프로토콜 위반(약물을 삼키지 않은 것이 확인된 경우 등)이 실시간으로 문서화된 경우에만 삭제가 허용됩니다. 임상시험 재투여(Redosing) 연구를 통한 사후 증명 역시 데이터 삭제 근거로 인정되지 않습니다.
통계적 신뢰구간: 비척도화 평균 BE 분석(Unscaled average BE)의 경우, 대조약 대비 시험약의 기하평균 비율의 90% 신뢰구간이 80.00 - 125.00 % 이내여야 하며, 소수점 둘째 자리까지 반올림하여 계산됩니다.
이번 FDA 최종 지침은 제네릭 및 개량신약 개발 과정에서 발생할 수 있는 규제 불확실성을 최소화하는 데 목적이 있습니다.
국내 제약사들은 향후 미국 ANDA 신청 시, 본 가이드라인의 기준(특히 NTI 약물의 4주기 반복 임상 설계, MR 제제의 알코올 dose dumping 시험, 실패 데이터 포함 의무 등)이 연구 디자인에 엄격하게 반영되어 있는지 초기 단계부터 재점검해야 할 것입니다. 체외 용출 시험(In Vitro)과 PBPK 모델링을 통한 'BE Safe Space' 구축 전략을 선제적으로 도입한다면 미국 규제 기관의 보완요구서한(CRL) 리스크를 대폭 낮출 수 있을 것으로 기대됩니다.
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